中大新聞網(wǎng)訊（通訊員 張玉琦）2025年12月18日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李雋教授、廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授與美國德克薩斯大學(xué)唐道林教授團(tuán)隊合作，在Molecular Cell上發(fā)表了題為Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression的研究成果。該研究系統(tǒng)揭示了過氧化還原酶6（PRDX6）介導(dǎo)的鐵死亡防御機(jī)制，闡明了其結(jié)合并攜帶GPX4蛋白上膜促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂過氧化損傷修復(fù)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡逃逸的作用機(jī)制，為靶向癌癥治療提供了新思路。
為探究細(xì)胞應(yīng)對鐵死亡的脂質(zhì)代謝重編程，研究者開展了脂質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果顯示，脂質(zhì)過氧化刺激下細(xì)胞內(nèi)溶血磷脂（尤其是LPC與LPE）水平顯著升高，進(jìn)而鑒定出關(guān)鍵作用的磷脂酶PRDX6。而敲低PRDX6會削弱過氧化應(yīng)激下的溶血磷脂產(chǎn)生，并增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及鐵死亡。進(jìn)一步研究顯示，PRDX6還是GPX4在過氧化應(yīng)激下靶向質(zhì)膜的關(guān)鍵招募因子。細(xì)胞膜組分分離及免疫熒光實驗顯示，鐵死亡誘導(dǎo)劑處理可促使PRDX6與GPX4共定位于質(zhì)膜，而PRDX6敲低則阻斷GPX4的膜轉(zhuǎn)位。此過程依賴于PRDX6的C47位點介導(dǎo)的二硫鍵結(jié)合及其H26位點（與磷脂底物結(jié)合相關(guān)）的完整性。體外脂質(zhì)體結(jié)合實驗證實其功能意義：GPX4單體對中性磷脂（PC/PE）構(gòu)成的氧化脂質(zhì)體親和力較弱，但PRDX6-GPX4異源二聚體能有效結(jié)合此類脂質(zhì)體。相應(yīng)地，PRDX6缺失特異性削弱了GPX4對過氧化PC和PE（PHGPx活性）的還原能力，但不影響其對帶負(fù)電的過氧化PG/PI的活性。PRDX6-GPX4復(fù)合物通過“先還原后水解”的雙酶級聯(lián)反應(yīng)，將過氧化磷脂轉(zhuǎn)化為溶血磷脂和還原態(tài)脂肪酸，從而實現(xiàn)對細(xì)胞膜過氧化損傷的高效徹底修復(fù)。通過細(xì)胞系來源異種移植（CDX）和患者來源異種移植（PDX）模型證實了下調(diào)PRDX6可顯著促進(jìn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的抗腫瘤效應(yīng)。
這項系統(tǒng)性研究闡明了PRDX6的關(guān)鍵樞紐作用：它不僅可通過二硫鍵與GPX4形成復(fù)合物，驅(qū)動其膜轉(zhuǎn)位，還能通過磷脂酶活性協(xié)同完成對過氧化膜磷脂的序貫修復(fù)，從而賦予腫瘤細(xì)胞鐵死亡抵抗能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤抗氧化防御的新機(jī)制，也為克服臨床腫瘤鐵死亡抵抗提供了潛在靶點。
廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡雅夢博士和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院博士后李梓文為本研究的共同第一作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李雋教授、廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授與美國德克薩斯大學(xué)唐道林教授為論文的通訊作者。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00940-2
